骨髓纤维化的症状是什么？骨髓纤维化怎么治疗？

　　本病发病机制尚未阐明 推测本病的成纤维细胞增殖是反应性和继发性病变并对细胞因子敏感性增高 而造血细胞发生克隆性或肿瘤性增生。

　　1 对G6PD的研究检测发现髓纤患者的骨髓造血细胞和皮肤成纤维细胞具有不同的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶表达。骨髓纤维化的病人骨髓成纤维细胞含有A B两种同功酶 而红细胞 白细胞和血小板只含有一种同功酶 是单克隆的 说明两者起源不一致。部分髓纤患者癌基因 免疫表型和各系祖细胞的研究发现其造血细胞具有克隆性染色体异常 而成纤维细胞没有相同染色体异常 也说明成纤维细胞非肿瘤起源。将IMF和其他MPD患者的成纤维细胞培养 其成纤维细胞克隆的密度分布 细胞沉降率以及表面标记等与正常人相同。这些结果说明 IMF的成纤维细胞并非起源于多能干细胞 而是呈多克隆性 是对造血细胞异常克隆增殖的继发性变化的结果。

　　2 对酪氨酸激酶的分子学研究 近年发现约50％髓纤患者具有JAK2V617F突变 这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中 而非造血细胞不存在这种突变。将 JAK2V617F与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后 能导致细胞发生非因子依赖的生长 导致JAK2信号传导途径下游的一个重要效应因子 -STAT5的组成性磷酸化。虽然尚不能排除JAK2V617F可能与非同型二聚体类型I的细胞因子受体之间存在相互作用 但仍推测与红细胞（EPOR） 巨核细胞（MPLR）和粒细胞（G-CSFR）分化相关的细胞因子受体分别在PV ET和IMF患者中JAK2V617F介导的转化作用中起重要作用。用逆转录病毒小鼠骨髓移植方法评估C57BL/6受体小鼠表达的JAK2V617F/野生型JAK2的效应 观察至移植后6个月。表达 JAK2V617F的小鼠发展为红细胞增多和血小板增多 峰值在移植后3个月 此后由于进展为骨髓纤维化 细胞数值呈进行性下降。骨髓纤维化的程度不定 骨髓纤维化程度高的小鼠发展为贫血 血小板减少和粒细胞减少 与继发于PV的MF表现一致。尽管在转导的JAK2V617F小鼠中显示出MF（网硬蛋白纤维化）和ET（巨核细胞增生）的某些特点 然而这种方法中JAK2V617F所产生的表型更相似于人类的PV。这种结果提示PV可能由获得性和继发性纯合性JAK2V617F所致 而ET和/或IMF的发生除JAK2V617F外可能还需要其他额外的遗传事件共同作用所致。

　　3 对细胞因子的研究 髓纤患者的成纤维细胞及胶原纤维组织的过度增生与巨核细胞中合成的生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF） 巨核细胞衍生生长因子（MKDGF） 上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等有关。部分患者存在细胞因子浓度及其c-DNA表达增加 不是由于自分泌或细胞因子受体缺陷所致。体内肿瘤坏死因子 白细胞介素－1也可能是促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子。同时骨髓巨核祖细胞对巨核细胞刺激因子（Tpo）高度敏感 导致无效性巨核细胞生成 释放大量PDGF EGF β－TGF等协同刺激纤维细胞的增生并分泌胶原。巨核细胞也促进血小板因子Ⅳ产生 后者可抑制胶原酶的活性 减少胶原降解 导致髓纤的形成。增多的胶原纤维组织与巨核细胞 血小板接触后引起血小板聚集 脱粒 并释放PDGF 进一步刺激成纤维细胞分裂并分泌胶原。

　　4 有关代谢因素的研究 近年的研究发现 1 25（OH）2维生素D3在体外可抑制巨核细胞的增殖 诱导粒细胞向单核细胞及巨噬细胞分化 成熟。由于巨核细胞能促进胶原形成 单核细胞具有降解胶原的作用 因此1 25（OH）2维生素D3可间接调节胶原的形成。临床上许多影响维生素D代谢的疾病如肾性骨营养不良 维生素D3缺乏 甲状旁腺功能低下等 均可以发生骨髓纤维组织的增生 证明维生素D3与骨髓纤维化确有关联。

　　5 关于髓外造血的研究 髓外造血的发生机制认为与骨髓纤维组织增生一样 是由于相应组织 器官受到异常刺激而引起的增殖性反应；另外 也由于骨髓纤维过渡增殖 破坏正常的骨髓超微结构 使造血前体细胞从骨髓释放进入周围血 并在肝 脾等髓外器官增殖 导致肝脾肿大 而不是代偿性作用。

　　总之髓纤可能是骨髓多能造血干细胞 骨髓巨核细胞及其祖细胞受到一个或多个未明因素反复刺激发生单克隆或肿瘤性增生 再通过成纤维生长因子引起骨髓纤维细胞进一步反应性 广泛性增生的一组慢性骨髓增生性疾病。由于本病与其他各种骨髓增殖性疾病间关系密切 有着相似的共性 并可以互相转化 过渡或共存发生 而且本病晚期也有部分病例会转化为急性白血病 因此 本病也属于骨髓增殖性疾病的一种 为肿瘤性疾病。

　　骨髓纤维化多数起病缓慢 早期可无任何症状 其后逐渐出现疲乏 盗汗 心慌 苍白 气短等虚弱症状及腹痛 腹块 骨痛 黄疽等。

　　骨髓纤维化常见的并发症有巨脾压迫引起的各种症状 贫血 出血等。重症肺炎伴有骨髓异常增生症 骨髓纤维化 持续高烧 糖尿病等。还可以出现脾 肝肿大等。还会出现纤维及骨质硬化组织均显著增生 髓腔狭窄 除巨核细胞仍可见外 其他系造血细胞显著减少。此期骨髓基质成分中聚合蛋白为主 主要表现纤维连接蛋白等。

　　本病大多隐匿 进展缓慢 许多病人常于症状出现数月或数年后才确诊 最多见的为疲乏 体重减轻及巨脾压迫引起的各种症状 起初 全身情况尚好 逐渐出现脾增大 代谢亢进 贫血加重的症状 晚期可有出血症状。其临床表现主要有：

　　1 脾 肝肿大脾大是最重要的临床表现 发生率几乎100％ 偶尔病人自己发现左上腹有一肿块或体检时被发现 有人认为脾大程度与病程有关 脾肋下每1CM代表一年病程 由于脾大 常感觉腹部饱满或沉重压迫 脾触之坚实 一般无压痛；但如脾增大太快 可因脾局部梗死而发生局部疼痛 甚至可以听到摩擦音。

　　2 全身性症状中晚期病人大多有乏力 体重减轻 怕热 多汗等症状 食欲一般或减退 晚期消瘦尤为明显。

　　3 贫血早期既有轻度贫血 随血红蛋白下降逐渐加重 晚期面色苍白 疲乏 无力 体力活动后气促 心悸等症状较明显。

　　4 出血症状早期血小板计数增高或正常 无出血症状 晚期血小板减少 皮肤常出现紫癜或瘀斑 可有鼻衄。

　　5 其他少数病人可有不明确的骨痛 很少数病人因血尿酸增高而发生继发性痛风性关节炎。

　　眼下如何预防骨髓纤维化真可谓是人们必须要掌握而且要尽快实行的一项工作 尤其是在这样雾霾天气迟迟不断的情况下人们会在不知不觉之中受到感染等问题 而骨髓纤维化的多发就与常见的病毒感染以及饮食等有着密切的关联 事到如今人们应该为自身健康生命安全多加考虑并且要静下心来做好积极的全面的预防措施 一方面是为了降低患上骨髓纤维化的概率 另一方面也可以及时调整好人们的身心健康 对此接下来就要带大家准确认识骨髓纤维化的具体预防方法。

　　1 调整生活饮食 人们应对自己的日常生活 饮食起居有规律的调整好 要做到劳逸结合 饮食有节制 在骨髓纤维化的预防过程中人们就勿进食过多煎炸 熏烤 过焦 胶制食物 也应避免 排除不良情绪的影响 而是应该保持乐观 活泼的心理状态 并且要坚持进行适当的体育活动 如慢跑 太极拳等通畅气血 调节身心的运动 从而人们才可以更好的远离骨髓纤维化疾病。

　　2 调理 生活调理：人在结束一天的工作之后人们要抽出一些时间进行锻炼 以增强体质 减少发生感染的机会 从而才能够更好的避免骨髓纤维化发生。

　　3 远离有毒物质 在骨髓纤维化的预防过程中千万要避免接触放射线及苯 铅等化学物质 若是人们因职业需要经常暴露在这些损害性因素 人们一定要在加强防护措施的同时定期到医院体检 以随时了解自身健康状况 同样人们也会在自身出现异常情况下及时进行准确专业的治疗。

　　凡中年以上患者 有原因不明的巨脾 外周血出现幼粒细胞和幼红细胞 泪滴状红细胞 骨髓穿刺有干抽现象时 应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实 骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。

　　1 血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血 晚期可有严重贫血 贫血通常属正细胞正色素型。红细胞的形态有明显的大小不一及畸形 网织红细胞2％-5％。外周血出现泪滴样红细胞 幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板是本病的特征之一。

　　2 白细胞计数高低不一 早期大部分患者增多 一般在10-30×10^9/L 分类中以成熟嗜中性粒细胞为主 也可见到中幼粒及晚幼粒细胞 少数可见5％以下原粒和早幼粒细胞。嗜酸性和嗜碱性粒细胞也可轻度增多 70％患者粒细胞碱性磷酸酶活性异常增高。

　　3 血小板计数和功能均有异常 早期血小板可增加 个别可达1000×10^9/L 血小板随病情进展逐渐减少。外周血中可见到大而畸形血小板 偶见巨核细胞碎片。

　　4 骨髓穿刺涂片及活检：骨髓穿刺术出现“干抽现象”是本病的一个特点 骨髓涂片早期可为增生象 中晚期出现有核细胞增生低下 转为白血病时 原始细胞明显增多。骨髓活检可见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据 严重者可见骨质增生 少数患者骨髓网状纤维吉姆萨染色显色不清 需加用银染色。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同 骨髓病理改变可分为三期⑴早期：全血细胞增生伴纤维组织增生 ⑵中期：骨髓萎缩与纤维化。⑶晚期：骨髓纤维化和骨质硬化。

　　5 染色体和分子生物学检查：目前没有发现特征性染色体变化 少数患者呈三体型染色体异常。

　　6 X线检查：约有50％患者X线检查有骨质硬化表现 骨质密度不均匀性增加 伴有斑点状透亮区 形成所谓“毛玻璃样”改变 也可见到新骨形成及骨膜花边样增厚 骨质变化好发于胸骨 肋骨 脊椎 肱骨 锁骨 骨盆等 部分患者也有颅骨变化。

　　7 放射性核素骨髓扫描：患者肝 脾等髓外造血区积累了大量放射核素 出现放射浓缩区 有纤维组织增生的长骨近端 躯干的红髓部位则不能显示放射浓缩区。

　　8 其它检查：部分患者血清尿酸 乳酸脱氢酶 碱性磷酸酶 维生素B12及组胺均见增高。

　　骨髓纤维化患者加强营养 多补充蛋白质及各种维生素。可适当多进补肾 养血的食物 如核桃。红枣 花生等。适用于贫血 虚弱等症状及化疗后骨髓抑制者。

　　1 人参炖瘦肉红参或西洋参10克 瘦猪肉少许 加水200ml 文火炖2小时 加盐少许食用 大补元气。

　　2 乌鸡炖枸杞：干乌鸡半只 枸杞子10克 加水300ml 生姜2片 文火炖2小时 加盐少许食用。

　　3 黑豆羊肉汤：黑豆一小把 生姜2片 羊肉50克 文火炖2小时 加盐少许食用。

　　4 黑豆塘虱汤：黑豆一小把 炒香 生姜2片 塘虱鱼1条 洗净 加水1000ml 文火熬1小时加油盐少许食用。

　　5 元肉黑豆羊肉汤龙眼肉5g黑豆一小把 生姜2片 羊肉50g 文火炖2小时 加盐少许食用。

　　患者还避免刺激性食物 过敏性食物以及粗 硬食物 有消化道出血患者应禁食 出血停止后给予冷 温流质 以后给予半流质 软食 普食。

　　目前尚缺乏治疗骨髓纤维化的有效措施 治疗应根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理 治疗目的是减轻症状 阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血 改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。

　　一 纠正贫血

　　1 雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。常用丙酸睾丸酮50－100mg/d 肌注。口服司坦唑醇 2 mg tid 安特尔 40 mg tid 达那唑200 mg tid等 需至少服用3－4月以上见效。如患者合并溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者需给泼尼松 剂量20－30mg/d 1－2月后逐渐减量 可增加感染率。

　　2 输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液 晚期患者输血量大 应控制输血次数和量 避免发生血色病 必要时可加用祛铁治疗。

　　二 化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生 抑制骨髓纤维细胞增生 抑制细胞因子合成 减轻纤维化程度 减轻髓外造血 多用于脾大 骨髓增生活跃 周围血细胞多的患者 少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松 羟基脲剂量不宜过大 开始剂量是250 mg/d. 加量至1000－1500 mg/d 泼尼松5－15 mg/d 可小剂量长期维持 可抑制胶原纤维合成 脾脏缩小 血象正常时改维持量。此外苯丁酸氮芥 白消胺或6－巯基嘌呤等目前临床应用较少。

　　三 α－干扰素：可抑制正常粒系 红系祖细胞和巨核细胞增殖 抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子 减少β转化生长因子浓度 减少胶原纤维产生 但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。剂量为300万－500万皮下注射 每周3次 对于晚期患者 疗效更不明显。由于副作用较明显 很多患者耐受性差。

　　四 沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂 其机制尚不明确 可能也具有抑制肿瘤坏死因子 纤维生长因子 血管内皮生长因子 白介素 干扰素 下调粘附分子表达 调节淋巴细胞亚群 临床疗效尚需观察。

　　五 1 25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化 从而促使胶原纤维减少及裂解增加 剂量0.25－1μg/d 临床疗效不佳。

　　六 脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官 约有10％－25％患者切脾后可引起肝脏迅速肿大 血小板显著增多 故脾切除术一般仅限于：1 巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞 引起的持续性疼痛。2 由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少 药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。3 伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者 术后容易发生静脉内血栓 一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者 因术后死亡率高达7.5％－25.7％ 亦不应考虑脾切除术。

　　七 脾区照射：仅用于脾脏显著增大 脾区疼痛剧烈 骨髓尚有部分造血功能 外周血象没有明显减低 药物等治疗无效患者可试用 照射后脾肿大可缩小 症状减轻 但疗效短暂 且有使周围血象进一步降低的副作用。

　　八 骨髓移植：文献报道异基因骨髓移植治疗骨髓纤维化 个别患者移植成功后骨髓纤维组织消失 且不受纤维组织增生程度的影响 但由于移植相关不良反应 应慎重考虑。